Dos nuevas herramientas químicas podrían dar a los científicos su primera visión clara de una familia de proteínas poco comprendida vinculada a la enfermedad de Alzheimer, una afección que afecta a más de siete millones de personas en Estados Unidos. El avance proviene de investigadores de la Universidad de Vanderbilt, quienes han creado el primer inhibidor selectivo de una proteína llamada TAOK-1, junto con un segundo compuesto que activa toda la familia de proteínas TAOK. Juntas, estas herramientas pueden ayudar a revelar mecanismos ocultos de la enfermedad y apuntar hacia nuevas estrategias de tratamiento.
Una pieza faltante en la investigación del Alzheimer
La enfermedad de Alzheimer sigue siendo uno de los desafíos más obstinados de la medicina moderna. Los tratamientos disponibles pueden frenar su progresión, pero en su mayoría manejan los síntomas, y ninguno ofrece una cura. Una razón principal es que los científicos aún no comprenden completamente la biología detrás de la enfermedad. Esta misma brecha afecta la investigación de muchos otros trastornos neurológicos y del desarrollo.
Los investigadores han identificado genes y proteínas que pueden desempeñar un papel, pero estudiarlos es difícil sin formas confiables de cambiar cómo se comportan esos objetivos biológicos. Aquí es donde entran los compuestos herramienta. Estos químicos interactúan con proteínas específicas y aumentan o disminuyen su actividad. Aunque muchos compuestos herramienta no son adecuados para usarse como medicamentos porque pueden afectar objetivos no deseados o causar toxicidad, son invaluables para investigar qué hace realmente una proteína. Ese conocimiento puede convertirse en un paso inicial esencial hacia el desarrollo de nuevos tratamientos.
Un inhibidor selectivo y un activador sorprendente
En un estudio publicado en ACS Chemical Neuroscience, Daniel Schultz, ex becario postdoctoral en el Centro Warren de Descubrimiento de Fármacos Neurocientíficos de la Universidad de Vanderbilt, y Lauren Parr, estudiante de doctorado en farmacología, desarrollaron un compuesto que inhibe selectivamente TAOK-1. Esta proteína ha sido vinculada al Alzheimer, pero ha permanecido poco comprendida, en gran parte porque los investigadores carecían de los compuestos adecuados para estudiarla.
La mayor parte del trabajo se llevó a cabo en el WCNDD, una empresa biotecnológica en etapa clínica dentro de Vanderbilt, dirigida por el director ejecutivo Craig Lindsley. El pipeline de descubrimiento de fármacos del centro incluye actualmente cinco compuestos en ensayos clínicos de fase I. También es un pilar fundacional del nuevo Instituto Vanderbilt para Avances Terapéuticos, un instituto de descubrimiento de fármacos de próxima generación también dirigido por Lindsley.
Para encontrar compuestos útiles, el equipo creó una gran colección de moléculas relacionadas, cada una con una estructura ligeramente diferente. Luego evaluaron cómo estos compuestos afectaban a TAOK-1 y evaluaron si tenían propiedades consideradas deseables en posibles fármacos. Sus esfuerzos llevaron al descubrimiento de VU6083859, el primer inhibidor selectivo de TAOK-1. También encontraron un segundo compuesto que activa toda la familia de proteínas TAOK, ofreciendo a los científicos una herramienta de investigación nueva e inesperada.
Qué significa esto para futuros tratamientos
La importancia de estos compuestos radica en lo que permiten. Con un inhibidor selectivo y un activador en mano, los investigadores ahora pueden comenzar a sondear el papel de la familia de proteínas TAOK en el Alzheimer con precisión. Pueden observar qué sucede cuando TAOK-1 se apaga o cuando toda la familia se activa, generando pistas sobre cómo estas proteínas contribuyen a los procesos de la enfermedad.
Este tipo de conocimiento fundamental es a menudo el primer paso hacia nuevas terapias. Aunque estos compuestos herramienta no son medicamentos en sí mismos, proporcionan una manera de probar hipótesis e identificar objetivos prometedores para el desarrollo de fármacos. El trabajo muestra la fortaleza de la infraestructura de descubrimiento de fármacos del WCNDD, como señaló Schultz, y abre una nueva vía para explorar los fundamentos biológicos del Alzheimer y potencialmente otras condiciones neurológicas.
