Zwei neu entwickelte chemische Werkzeuge könnten Wissenschaftlern erstmals einen klaren Blick auf eine wenig verstandene Proteinfamilie ermöglichen, die mit Alzheimer in Verbindung steht, einer Erkrankung, von der in den USA mehr als sieben Millionen Menschen betroffen sind. Der Durchbruch gelang Forschern der Vanderbilt University, die den ersten selektiven Inhibitor eines Proteins namens TAOK-1 sowie eine zweite Verbindung entwickelt haben, die die gesamte TAOK-Proteinfamilie aktiviert. Zusammen könnten diese Werkzeuge helfen, verborgene Krankheitsmechanismen aufzudecken und auf neue Behandlungsstrategien hinzuweisen.
Ein fehlendes Puzzleteil in der Alzheimer-Forschung
Die Alzheimer-Krankheit bleibt eine der hartnäckigsten Herausforderungen der modernen Medizin. Verfügbare Behandlungen können den Verlauf verlangsamen, aber sie behandeln meist nur Symptome, und keine bietet eine Heilung. Ein Hauptgrund dafür ist, dass Wissenschaftler die Biologie hinter der Krankheit noch immer nicht vollständig verstehen. Diese Lücke betrifft auch die Forschung zu vielen anderen neurologischen und Entwicklungsstörungen.
Forscher haben Gene und Proteine identifiziert, die eine Rolle spielen könnten, aber ihre Untersuchung ist schwierig ohne zuverlässige Methoden, um das Verhalten dieser biologischen Ziele zu verändern. Hier kommen Werkzeugverbindungen ins Spiel. Diese Chemikalien interagieren mit spezifischen Proteinen und erhöhen oder verringern deren Aktivität. Obwohl viele Werkzeugverbindungen nicht als Medikamente geeignet sind, da sie unbeabsichtigte Ziele beeinflussen oder Toxizität verursachen können, sind sie für die Untersuchung der tatsächlichen Funktion eines Proteins unschätzbar wertvoll. Dieses Wissen kann ein entscheidender erster Schritt zur Entwicklung neuer Behandlungen sein.
Ein selektiver Inhibitor und ein überraschender Aktivator
In einer im ACS Chemical Neuroscience veröffentlichten Studie entwickelten Daniel Schultz, ehemaliger Postdoktorand am Vanderbilt University Warren Center for Neuroscience Drug Discovery, und Lauren Parr, Doktorandin der Pharmakologie, eine Verbindung, die TAOK-1 selektiv hemmt. Dieses Protein wird mit Alzheimer in Verbindung gebracht, blieb aber weitgehend unverstanden, vor allem weil den Forschern die richtigen Verbindungen fehlten, um es zu untersuchen.
Der Großteil der Arbeit fand am WCNDD statt, einem klinisch orientierten Biotech-Start-up innerhalb von Vanderbilt, das von Geschäftsführer Craig Lindsley geleitet wird. Die Wirkstoffforschungspipeline des Zentrums umfasst derzeit fünf Verbindungen in klinischen Phase-I-Studien. Es ist auch eine tragende Säule des neuen Vanderbilt Institute for Therapeutic Advances, eines Instituts für Wirkstoffforschung der nächsten Generation, das ebenfalls von Lindsley geleitet wird.
Um nützliche Verbindungen zu finden, erstellte das Team eine große Sammlung verwandter Moleküle, die sich jeweils in ihrer Struktur leicht unterscheiden. Anschließend bewerteten sie, wie diese Verbindungen TAOK-1 beeinflussen, und prüften, ob sie Eigenschaften aufwiesen, die bei potenziellen Medikamenten wünschenswert sind. Ihre Bemühungen führten zur Entdeckung von VU6083859, dem ersten selektiven Inhibitor von TAOK-1. Sie fanden auch eine zweite Verbindung, die die gesamte TAOK-Proteinfamilie aktiviert und Wissenschaftlern ein unerwartetes neues Forschungswerkzeug bietet.
Was das für zukünftige Behandlungen bedeutet
Die Bedeutung dieser Verbindungen liegt in dem, was sie ermöglichen. Mit einem selektiven Inhibitor und einem Aktivator in der Hand können Forscher nun beginnen, die Rolle der TAOK-Proteinfamilie bei Alzheimer präzise zu untersuchen. Sie können beobachten, was passiert, wenn TAOK-1 abgeschaltet oder die gesamte Familie aktiviert wird, und so Hinweise darauf gewinnen, wie diese Proteine zu Krankheitsprozessen beitragen.
Diese Art von Grundlagenwissen ist oft der erste Schritt zu neuen Therapien. Obwohl diese Werkzeugverbindungen selbst keine Medikamente sind, bieten sie eine Möglichkeit, Hypothesen zu testen und vielversprechende Ziele für die Arzneimittelentwicklung zu identifizieren. Die Arbeit zeigt die Stärke der Wirkstoffforschungsinfrastruktur des WCNDD, wie Schultz anmerkte, und eröffnet einen neuen Weg zur Erforschung der biologischen Grundlagen von Alzheimer und möglicherweise anderer neurologischer Erkrankungen.
