Pendant plus de 15 ans, les chercheurs savaient qu'une bactérie intestinale courante pouvait déclencher le cancer du colon, mais ils ne pouvaient pas expliquer comment sa toxine pénétrait dans les cellules. Des scientifiques de Johns Hopkins Medicine ont désormais résolu cette énigme, et ils ont construit un leurre qui a stoppé la toxine chez la souris.
La découverte porte sur Bacteroides fragilis, une bactérie présente chez jusqu'à 20 % des personnes en bonne santé. Certaines souches de ce microbe produisent une toxine appelée BFT qui provoque une inflammation chronique et la croissance tumorale dans le colon. La nouvelle étude, publiée dans Nature, révèle que la BFT doit d'abord s'accrocher à une protéine hôte appelée claudine-4 avant de pouvoir endommager les cellules du colon.
Un récepteur caché donne accès à la toxine
Des travaux antérieurs du même laboratoire ont montré que la BFT cause des dommages en coupant une protéine protectrice appelée E-cadhérine, qui maintient la barrière du colon. Mais la toxine ne se liait pas directement à l'E-cadhérine, laissant une étape manquante dans le processus. Les chercheurs soupçonnaient qu'une autre moléculaire aidait la BFT à s'approcher suffisamment pour frapper.
Pour trouver ce chaînon manquant, Maxwell White, candidat M.D./Ph.D. dans le laboratoire de l'auteure principale Cynthia Sears, a dirigé un criblage CRISPR à l'échelle du génome. L'équipe a systématiquement désactivé des gènes individuels dans des cellules épithéliales du colon pour voir lesquels étaient nécessaires à l'action de la toxine. Une protéine s'est démarquée : la claudine-4. Lorsque la claudine-4 était retirée, la BFT ne pouvait plus s'attacher aux cellules, et l'E-cadhérine restait intacte.
Un leurre qui bloque la toxine
Une fois le récepteur identifié, l'équipe a conçu un leurre moléculaire qui imite la claudine-4. Dans des modèles animaux, ce leurre a intercepté la BFT avant qu'elle n'atteigne les vraies cellules du colon, empêchant ainsi les dommages. Cette approche pourrait déboucher sur de nouvelles thérapies qui stoppent l'inflammation et la formation de tumeurs avant qu'elles ne commencent.
La recherche a été soutenue par les National Institutes of Health et a impliqué une collaboration avec le laboratoire de Matthew Waldor à la Harvard Medical School. Sears a qualifié cette découverte de moment excitant après des années de tentatives pour identifier le récepteur.
Comprendre comment les toxines bactériennes pénètrent dans les cellules ouvre des portes pour détecter et traiter les maladies associées, notamment la diarrhée, le cancer colorectal et les infections sanguines. La stratégie du leurre offre désormais une voie concrète pour bloquer l'un des déclencheurs cachés du cancer du colon.
