Seit über 15 Jahren wussten Forscher, dass ein häufiges Darmbakterium Darmkrebs auslösen kann, aber sie konnten nicht erklären, wie sein Toxin in die Zellen gelangt. Wissenschaftler der Johns Hopkins Medicine haben dieses Rätsel nun gelöst und einen Köder gebaut, der das Toxin bei Mäusen stoppte.
Die Entdeckung dreht sich um Bacteroides fragilis, ein Bakterium, das bei bis zu 20 % der gesunden Menschen vorkommt. Bestimmte Stämme dieses Mikroben produzieren ein Toxin namens BFT, das chronische Entzündungen und Tumorwachstum im Dickdarm antreibt. Die neue Studie, veröffentlicht in Nature, zeigt, dass BFT zunächst an ein Wirtsprotein namens Claudin-4 andocken muss, bevor es Dickdarmzellen schädigen kann.
Ein versteckter Rezeptor gibt dem Toxin Zugang
Frühere Arbeiten desselben Labors zeigten, dass BFT Schaden anrichtet, indem es ein schützendes Protein namens E-Cadherin zerschneidet, das die Barriere des Dickdarms aufrechterhält. Aber das Toxin band nicht direkt an E-Cadherin, was einen fehlenden Schritt im Prozess hinterließ. Forscher vermuteten, dass ein anderes Molekül BFT half, nahe genug heranzukommen, um zuzuschlagen.
Um dieses fehlende Glied zu finden, führte Maxwell White, ein M.D./Ph.D.-Kandidat im Labor der leitenden Autorin Cynthia Sears, einen genomweiten CRISPR-Screen durch. Das Team deaktivierte systematisch einzelne Gene in Dickdarmepithelzellen, um zu sehen, welche das Toxin für seine Wirkung benötigt. Ein Protein stach hervor: Claudin-4. Wenn Claudin-4 entfernt wurde, konnte BFT nicht mehr an die Zellen andocken, und E-Cadherin blieb unbeschädigt.
Ein Köder, der das Toxin blockiert
Nachdem der Rezeptor identifiziert war, entwarf das Team einen molekularen Köder, der Claudin-4 nachahmt. In Tiermodellen fing dieser Köder BFT ab, bevor es echte Dickdarmzellen erreichen konnte, und verhinderte so Schäden. Der Ansatz könnte zu neuen Therapien führen, die Entzündungen und Tumorbildung stoppen, bevor sie beginnen.
Die Forschung wurde von den National Institutes of Health unterstützt und erfolgte in Zusammenarbeit mit dem Labor von Matthew Waldor an der Harvard Medical School. Sears nannte den Fund einen aufregenden Moment nach Jahren der Versuche, den Rezeptor zu identifizieren.
Zu verstehen, wie bakterielle Toxine in Zellen eindringen, eröffnet Türen zur Erkennung und Behandlung assoziierter Krankheiten, darunter Durchfall, Darmkrebs und Blutbahninfektionen. Die Köderstrategie bietet nun einen konkreten Weg, einen der versteckten Auslöser von Darmkrebs zu blockieren.
