Meer dan 15 jaar wisten onderzoekers dat een veelvoorkomende darmbacterie darmkanker kan veroorzaken, maar ze konden niet verklaren hoe het gif in cellen terechtkwam. Wetenschappers van Johns Hopkins Medicine hebben die puzzel nu opgelost en hebben een lokmiddel gebouwd dat het gif bij muizen stopte.
De ontdekking draait om Bacteroides fragilis, een bacterie die bij tot 20% van de gezonde mensen voorkomt. Bepaalde stammen van deze microbe produceren een gif genaamd BFT dat chronische ontsteking en tumorgroei in de dikke darm veroorzaakt. De nieuwe studie, gepubliceerd in Nature, onthult dat BFT eerst moet aanhaken op een gastheereiwit genaamd claudin-4 voordat het darmcellen kan beschadigen.
Een verborgen receptor geeft het gif toegang
Eerder werk van hetzelfde lab toonde aan dat BFT schade veroorzaakt door een beschermend eiwit genaamd E-cadherine te knippen, dat de barrière van de dikke darm in stand houdt. Maar het gif bond niet direct aan E-cadherine, waardoor een ontbrekende stap in het proces overbleef. Onderzoekers vermoedden dat een ander molecuul BFT hielp om dichtbij genoeg te komen om toe te slaan.
Om die ontbrekende schakel te vinden, leidde Maxwell White, een M.D./Ph.D.-kandidaat in het lab van senior auteur Cynthia Sears, een genoombrede CRISPR-screening. Het team schakelde systematisch individuele genen uit in darmepitheelcellen om te zien welke het gif nodig had om te werken. Eén eiwit viel op: claudin-4. Toen claudin-4 werd verwijderd, kon BFT niet meer aan de cellen hechten en bleef E-cadherine onbeschadigd.
Een lokmiddel dat het gif blokkeert
Zodra de receptor was geïdentificeerd, ontwierp het team een moleculair lokmiddel dat claudin-4 nabootst. In diermodellen onderschepte dit lokmiddel BFT voordat het echte darmcellen kon bereiken, waardoor schade werd voorkomen. De aanpak kan leiden tot nieuwe therapieën die ontsteking en tumorvorming stoppen voordat ze beginnen.
Het onderzoek werd ondersteund door de National Institutes of Health en vond plaats in samenwerking met het laboratorium van Matthew Waldor aan de Harvard Medical School. Sears noemde de ontdekking een spannend moment na jaren van pogingen om de receptor te identificeren.
Inzicht in hoe bacteriële giffen cellen binnendringen opent deuren voor het opsporen en behandelen van bijbehorende ziekten, waaronder diarree, colorectale kanker en bloedbaaninfecties. De lokmiddelstrategie biedt nu een concrete weg om een van de verborgen triggers van darmkanker te blokkeren.
