Durante más de 15 años, los investigadores sabían que una bacteria intestinal común podía desencadenar cáncer de colon, pero no podían explicar cómo su toxina entraba en las células. Científicos de Johns Hopkins Medicine han resuelto ahora ese enigma, y construyeron un señuelo que detuvo la toxina en ratones.
El descubrimiento se centra en Bacteroides fragilis, una bacteria presente hasta en un 20% de las personas sanas. Ciertas cepas de este microbio producen una toxina llamada BFT que impulsa la inflamación crónica y el crecimiento tumoral en el colon. El nuevo estudio, publicado en Nature, revela que la BFT debe primero engancharse a una proteína huésped llamada claudina-4 antes de poder dañar las células del colon.
Un receptor oculto da acceso a la toxina
Trabajos anteriores del mismo laboratorio mostraron que la BFT causa daño al cortar una proteína protectora llamada E-cadherina, que mantiene la barrera del colon. Pero la toxina no se unía directamente a la E-cadherina, dejando un paso perdido en el proceso. Los investigadores sospechaban que otra molécula ayudaba a la BFT a acercarse lo suficiente para atacar.
Para encontrar ese eslabón perdido, Maxwell White, candidato a M.D./Ph.D. en el laboratorio de la autora principal Cynthia Sears, lideró un cribado CRISPR en todo el genoma. El equipo desactivó sistemáticamente genes individuales en células epiteliales del colon para ver cuáles necesitaba la toxina para funcionar. Una proteína destacó: la claudina-4. Cuando se eliminó la claudina-4, la BFT ya no pudo adherirse a las células y la E-cadherina permaneció intacta.
Un señuelo que bloquea la toxina
Una vez identificado el receptor, el equipo diseñó un señuelo molecular que imita la claudina-4. En modelos animales, este señuelo interceptó la BFT antes de que pudiera alcanzar las células reales del colon, evitando el daño. El enfoque podría conducir a nuevas terapias que detengan la inflamación y la formación de tumores antes de que comiencen.
La investigación fue apoyada por los Institutos Nacionales de Salud e involucró la colaboración con el laboratorio de Matthew Waldor en la Escuela de Medicina de Harvard. Sears calificó el hallazgo como un momento emocionante después de años de intentos por identificar el receptor.
Entender cómo las toxinas bacterianas entran en las células abre puertas para detectar y tratar enfermedades asociadas, incluyendo diarrea, cáncer colorrectal e infecciones del torrente sanguíneo. La estrategia del señuelo ofrece ahora un camino concreto para bloquear uno de los desencadenantes ocultos del cáncer de colon.
